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當(dāng)癌細(xì)胞 “匿名作案”，醫(yī)生如何破局？

王阿姨體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，但跑遍了各大醫(yī)院，始終查不出腫瘤的原發(fā)部位。這種被稱為“原發(fā)灶不明腫瘤(carcinoma of unknown primary,CUP)”的疾病，就像癌細(xì)胞在人體內(nèi)“匿名作案”——它們四處轉(zhuǎn)移，卻藏起了最初的“犯罪現(xiàn)場(chǎng)”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，CUP占所有新發(fā)癌癥的1%~3%，每年全球約有數(shù)十萬(wàn)患者陷入類似王阿姨的困境。更棘手的是，由于找不到原發(fā)灶，醫(yī)生往往只能采用經(jīng)驗(yàn)性化療，而這對(duì)多數(shù)患者效果甚微，中位生存期通常不足1年。

面對(duì)“匿名”的癌細(xì)胞，真的就束手無(wú)策嗎？近期發(fā)表在《nature communications》的一項(xiàng)研究闡述了全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（WGTS）像一臺(tái)“基因偵探儀”，不僅能精準(zhǔn)定位腫瘤的“老家”，還能為患者打開(kāi)靶向治療的新大門(mén)。

傳統(tǒng)檢測(cè) VS 基因測(cè)序：誰(shuí)是“破案高手”？

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01.傳統(tǒng)檢測(cè)：像用“放大鏡”找線索

目前，臨床常用的基因panel檢測(cè)（檢測(cè) 386~523個(gè)基因）如同用“放大鏡”勘察現(xiàn)場(chǎng)：它能發(fā)現(xiàn)部分突變，但視野有限。比如，當(dāng)腫瘤存在染色體結(jié)構(gòu)變異（SV）或拷貝數(shù)變異（CNV）時(shí)，panel檢測(cè)常?！傲Σ粡男摹?。

02.WGTS：升級(jí)為“全景監(jiān)控”

WGTS則像裝上了“全景監(jiān)控”：它不僅能覆蓋全基因組的所有基因，還能結(jié)合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，從DNA和RNA兩個(gè)層面解析腫瘤特征。研究顯示，在71對(duì)CUP病例中，WGTS檢測(cè)到的診斷或治療相關(guān)突變比panel多76%，尤其是SV和 CNV這類關(guān)鍵線索，98%的SV僅能被WGTS發(fā)現(xiàn)。

圖1.WGTS和Panel在CUP治療及診斷相關(guān)突變的檢測(cè)能力對(duì)比

舉個(gè)例子：如果把癌細(xì)胞比作“作案團(tuán)伙”，panel檢測(cè)只能識(shí)別幾個(gè)“小嘍啰”（個(gè)別基因突變），而WGTS能揪出“團(tuán)伙頭目”（如染色體大片段異常），甚至還原“作案手段”。

WGTS三大突破：讓癌細(xì)胞“無(wú)處遁形”

突破一：揪出“偽裝者”，鎖定腫瘤老家

CUP患者的腫瘤就像“偽裝者”，常常失去原發(fā)灶的典型特征。但WGTS能通過(guò)“基因指紋”識(shí)別它們：

研究團(tuán)隊(duì)用WGTS數(shù)據(jù)訓(xùn)練了一個(gè)名為 CUPPA的算法，它能像“人臉識(shí)別系統(tǒng)”一樣，根據(jù)基因突變特征判斷腫瘤起源。在臨床病理無(wú)法確診的病例中，WGTS結(jié)合CUPPA73%(41/56)的腫瘤“現(xiàn)出原形”，而傳統(tǒng)panel檢測(cè)僅能解決34%(19/56)。

圖2.基于WGTS的CUPPA算法增加腫瘤組織溯源率

突破二：打開(kāi)“治療寶庫(kù)”，精準(zhǔn)匹配藥物

找到原發(fā)灶不僅是“破案”，更能為治療指明方向：

WGTS能發(fā)現(xiàn)更多可靶向的基因突變，如 BRAF、PIK3CA等，還能識(shí)別同源重組缺陷（HRD）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）等特征，這些都是靶向治療的“鑰匙”。數(shù)據(jù)顯示，WGTS為51/72例（71%）提供了標(biāo)準(zhǔn)治療方案，39/72例（54%）匹配了臨床試驗(yàn)，而panel 的對(duì)應(yīng)比例為42%和41%。

圖3.WGTS可影響臨床對(duì)CUP患者的管理決策

突破三：抽管血就能測(cè)，微創(chuàng)也能“破案”

很多CUP患者由于腫瘤位置特殊，難以獲取組織樣本。但WGTS還能“解鎖”血液檢測(cè)：

研究發(fā)現(xiàn)，在22例ctDNA突變頻率>7%的樣本中，9例（41%）通過(guò)CUPPA獲得高可能性預(yù)測(cè)，且與病理診斷高度一致，實(shí)現(xiàn)高準(zhǔn)確性的原發(fā)灶預(yù)測(cè)。這意味著，未來(lái)可能只需抽管血，就能完成“基因破案”。

圖4.ctDNA在腫瘤組織溯源中的應(yīng)用

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代：讓每一個(gè)癌細(xì)胞都“有跡可循”

CUP的診治困境，曾是腫瘤學(xué)的一大痛點(diǎn)。但WGTS的出現(xiàn)，就像為醫(yī)生配備了“基因?qū)Ш健保翰粌H能回答“癌細(xì)胞從哪里來(lái)”，還能指導(dǎo)“治療往哪里去”。

當(dāng)然，目前WGTS仍有優(yōu)化空間，比如進(jìn)一步提高cfDNA檢測(cè)的靈敏度，或完善對(duì)罕見(jiàn)癌癥的預(yù)測(cè)算法。但正如研究作者所說(shuō)：“全基因組測(cè)序正在改寫(xiě)CUP的診療規(guī)則，未來(lái)，或許不再有‘未知原發(fā)’的癌癥，只有尚未被精準(zhǔn)解析的基因密碼?！?/span>

參考文獻(xiàn)

Nat Commun. 2025 May 20;16(1):4422. doi: 10.1038/s41467-025-59661-x.