據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計，截至2022年在我國，結直腸癌的發(fā)病率位居第二、死亡率位居第四，發(fā)病人數(shù)約57.71萬/年，死亡人數(shù)約24萬/年。CRC發(fā)病率隨年齡增長而上升，40~44歲組之后上升明顯，80~84歲組達到高峰；城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū)（標化發(fā)病率20.0/10萬和14.7/10萬），南部地區(qū)標化發(fā)病率（23.8/10萬）最高，西北地區(qū)最低（14.5/10萬）^[1]。

2022年中國癌癥負擔數(shù)據(jù)

目前臨床上精準治療主要是根據(jù)腫瘤相關分子生物標志物來選擇相應的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最 大限度地延長患者生存期。這些分子標志物檢測對患者預后及靶向治療療效有預測作用。國內(nèi)外的指南都推薦轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者常規(guī)進行RAS,BRAF,MMR/MSI檢測，同時可考慮HER2，NTRK，POLE/POLD1，RET等檢測。

 指南推薦的分子檢測項目^[2,3]

結直腸癌治療方法是以手術切除為主，輔以化療和放療的綜合治療。近年來，隨著化療藥物的進展及靶向藥物的應用，轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的生存期得到了顯著改善，中位生存期從原來的3.6~6個月延長到24~28個月^［4］?；煹寞熜б堰M入平臺期，分子靶向治療成為改善晚期結直腸癌預后的主要治療手段。近兩年，隨著靶向治療研究與基因分型相關研究的深入，更多靶向藥物也在國內(nèi)外相繼獲批?；熉?lián)合靶向藥物已成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結直腸癌患者帶來更好的生存獲益。

 2024CSCO指南中的治療推薦^[2]

病灶位置的重要性

左側結直腸癌（起源于脾曲、降結腸、乙狀結腸、直腸-乙狀結腸交界處，有時甚至直腸）患者比右側結腸癌（起源于盲腸、升結腸、 肝曲和橫結腸）患者的預后更好，且左右結直腸的分子差異也有所不同。目前越來越多的研究證實，原發(fā)腫瘤病灶位置位于左側和右側，會影響結腸癌臨床表現(xiàn)、治療反應以及生存結局，也決定了靶向治療的療效，具有預測作用。有多項研究表明，對于檢出RAS/BRAF野生型的晚期結直腸癌患者來說，左側結直腸癌比右側結腸癌患者具有相對更好的生存和預后，抗EGFR治療方案也更適合。目前在NCCN指南和CSCO指南也是對左右結直腸癌患者的推薦治療方案進行了區(qū)分。

 左右結直腸癌差異^[5]

RAS

RAS基因突變是最常見的癌基因異常大約可見于30%的人體腫瘤，KRAS基因突變最常見，占RAS突變的85%，KRAS基因變異可見于多種惡性腫瘤，其中腸癌的發(fā)生率約為40%，在腸癌中KRAS G12密碼子是最常見的變異位點包括G12C（3-4%）、G12D等^[6]。

雖然大多數(shù)結直腸癌均可檢出EGFR高表達，但研究顯示，EGFR狀態(tài)并不能預測抗EGFR單克隆抗體療效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情況下為野生型，如RAS發(fā)生突變后無需上游EGFR接受胞外信號即可自動活化該信號通路，引起細胞過度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能對抗EGFR單抗治療有效。KRAS突變通常提示患者預后不良，但隨著小分子TKI臨床實驗推進，F(xiàn)DA已批準Sotorasib和Adagrasib聯(lián)合EGFR單抗用于既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎化療治療的KRAS G12C突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性結直腸癌（CRC）患者。

Adagrasib加速獲批主要基于I/II期KRYSTAL-1研究的結果，入組的94名患者的ORR為34%（95%CI：25%，45%），所有緩解均為部分緩解，中位DOR為5.8個月（95%CI：4.2，7.6）。31%緩解患者的DOR≥6個月。中位PFS為6.9個月（95%CI，5.7-7.4），6個月PFS率為57.7%。中位OS為15.9個月（95%CI，11.8-18.8），6個月OS率為87.8%。

Sotorasib正式獲批是基于3期CodeBreaK 300研究的結果，入組了160名患者，經(jīng)過7.8個月的中位隨訪時間后顯著延長了PFS（5.62m vs 3.91m vs 2.04m）[7],中位隨訪13.6個月之后，Sotorasib 960 mg+帕尼單抗組的中位OS尚未達到，Sotorasib 240 mg+帕尼單抗組的中位OS為11.9個月；與研究者選擇的方案相比，Sotorasib（240mg和960 mg）+帕尼單抗組均顯示出OS的提升趨勢，Sotorasib 960 mg+帕尼單抗組的死亡風險降低30%^[8]。

BRAF

BRAF在結直腸癌中的突變率為10%~20%，其中約90%為BRAF V600E位點突變，占7%~15%，非V600E突變約占2%,在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H或錯配修復蛋白MMR表達缺失dMMR的結直腸癌中，BRAF V600E突變常伴發(fā)于MLH1表達缺失或MLH1基因啟動區(qū)過甲基化，國外報道伴發(fā)率為30%~75%，而中國報道約10%。BRAF突變與RAS突變通常為互斥的。BRAF V600E突變通常提示預后不良，薈萃分析提示BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者對抗EGFR單抗耐藥相關。BRAF非V600E突變結直腸癌在預后及抗EGFR單抗療效方面與BRAF V600E突變型截然不同，需區(qū)別看待，NCCN指南備注提及，非V600E突變結直腸癌患者可考慮EGFR單抗的選擇。

HER2

HER-2過表達在所有結直腸癌中占2%~3%，常見于左半結腸癌、RAS野生型患者，目前認為HER-2過表達狀態(tài)可能是抗EGFR單抗療效的負性預測因子，也是指導晚期結直腸癌抗HER-2靶向治療的生物標志物。

指南中推薦的HER2療法^[2,3]

PIK3CA

NCCN指南提及可針對II-III的患者考慮PIK3CA的檢測，在結直腸癌中，PIK3CA突變的比例約20%，常見的突變類型為E545K、H1047R、E542K等。有研究顯示，PIK3CA突變的患者對帕尼單抗或西妥昔單抗的敏感性更差，PIK3CA突變的患者無進展生存期和總生存期較PIK3CA野生型的患者短。

在腸癌中，PIK3CA突變也可預測阿司匹林的療效，根據(jù)部分已有的研究結果^[9,10]，PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標志物，但目前還需更多研究結果支持。

 ALASCCA研究中主要結果之一

其他罕見靶點

NTRK融合在結直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.3%，通常存在于 MSI-H 且 RAS/BRAF 野生型結直腸癌中，對 NTRK 抑制劑療效佳。

RET基因變異屬于罕見突變，結直腸癌患者的RET融合發(fā)生率不足1%。NCCN指南在晚期或轉(zhuǎn)移性結腸癌的后線治療中推薦：RET融合陽性的患者可選擇RET抑制劑Selpercatinib。主要基于LIBRETTO-001研究，其中共納入45例患者(結腸癌患者10例)，療效分析(n=41)結果顯示IRC評估的ORR為43.9%(95%CI：28.5–60.3)，其中結腸癌患者ORR為20.0%(95%CI：2.5-55.6)；中位DoR為24.5個月(95%CI：9.2-NE)；中位PFS為13.2個月(95%CI：7.4-26.2)^[11]。

總結

隨著對結直腸癌發(fā)病機制的深入研究以及治療新靶點的發(fā)現(xiàn)，針對特定靶點設計的相應藥物有助于在個體化精準治療的指引下延長結直腸癌患者尤其是難治性患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。但是靶向治療中還存在著許多問題。如何精準評估靶向治療療效，如何結合其他影像學征象或治療前后生物標志物變化，建立一套更適用于靶向治療藥物的評價標準是未來的研究重點。在治療前，精準的檢測是預測靶向藥物的療效的利器。

飛朔生物致力于為腫瘤個體化精準診斷提供整體解決方案，包括早期篩查、疾病診斷、個體化用藥指導和療效監(jiān)測等領域，根據(jù)腸癌患者不同實際需求有以下檢測套餐推薦：

參考文獻：

[1] J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):page.

[2] 2024版CSCO結直腸癌診療指南

[3] NCCN結腸癌診療指南（2025.v2）

[4] DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2023.01.001

[5] The LancetVolume 394, Issue 10207. 2019

[6] Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552

[7] N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2125-2139.

[8] 2024ASCO會議摘要

[9] N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606

[10] 2025 ASCO GI-ALASCCA研究匯報

[11] Subbiah V, et al. Lancet Oncol.2022;23:1261-1273.