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乳腺癌?遺傳?是的,你沒看錯,腫瘤也會遺傳!上一期我們認識了導致乳腺癌發(fā)病的危險因素(詳見“90%女性有乳腺癌篩查認識誤區(qū)?防治“乳腺癌”,從規(guī)范篩查做起(下)”),遺傳因素成功“入圍”。研究表明,大約有10%的乳腺癌與遺傳因素相關,即由乳腺癌易感基因致病性胚系突變所致,稱為遺傳性乳腺癌[1]。因此,乳腺癌的遺傳實際上是親代體內某些基因存在致病性變異,并傳遞給后代,且遺傳性乳腺癌通常會呈現(xiàn)家族聚集發(fā)生的情況??吹竭@里,我們可能會發(fā)出提問:與乳腺癌相關的“易感基因”有哪些?
現(xiàn)已證實與乳腺癌相關的“易感基因”有十多個,分別是BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、STK11、TP53等基因[2]。依據(jù)導致乳腺癌發(fā)病風險的高低可將這些基因分為高風險組和中風險組,高風險基因有BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN和PALB2,攜帶致病性突變基因的人群乳腺癌發(fā)病風險可能會增加至少5倍以上;中風險基因有ATM、CHEK2、RAD51C、RAD51D、BARD1、CDH1、和STK11,攜帶致病性突變基因的人群乳腺癌發(fā)病風險可能會增加2~4倍[3]。下面以遺傳綜合征的形式,著重介紹乳腺癌高風險基因。
01、遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(HBOC)
歷史背景
該遺傳綜合征最早可追溯到19世紀,當時人們意識到來自特定家庭的女性容易罹患乳腺癌。1866年,第一個家族遺傳性乳腺癌案例被法國醫(yī)生Pierre Paul Broca記載,報道顯示患者前后四代人都患有乳腺癌,醫(yī)生和患者很快找到了預測家庭成員患癌癥風險的方法。但直到20世紀90年代,HBOC分子致病機制才被明確,主要是BRCA1和BRCA2基因致病性變異導致,并使得乳腺癌預測性檢測成為可能[4]。
遺傳基因
BRCA1/2基因是同源重組修復通路中的核心基因,參與DNA損傷修復,其編碼的蛋白質與其它腫瘤抑制因子等共同作用,抑制腫瘤的形成[5]。我國研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),攜帶BRCA1、BRCA2基因突變的女性乳腺癌發(fā)病風險分別為37.9%、36.5%,是普通健康女性乳腺癌發(fā)病風險(3.6%)的10倍左右[1]。
BRCA基因
預防手段
1)BRCA1/2基因突變健康攜帶者的乳腺癌風險管理[1、6] 。
從25歲起,1次/月 BSE、1次/6~12月 CBE、1次/6個月 乳腺超聲。
從30歲起,增加1次/年 乳腺X線或乳腺MRI。
(注:BSE乳腺自我檢查、CBE臨床乳腺查體、MRI磁共振成像)
2)BRCA1/2基因突變健康攜帶者藥物預防[1、7]。
有小樣本回顧性研究表明,攜帶BRCA2基因突變的絕經前女性使用他莫昔芬能降低62%的乳腺癌風險,但對BRCA1基因突變攜帶者的預防作用尚不明確。國內外指南建議可參加臨床研究。
3)BRCA1/2基因突變健康攜帶者預防性切除手術[1] 。
多項前瞻性研究表明預防性雙乳切除術(BRRM)可以降低BRCA1/2基因突變攜帶者90%以上的乳腺癌發(fā)病風險,但BRRM是否能為健康攜帶者帶來生存獲益目前尚有爭議。
02、Li-Fraumeni綜合征
歷史背景
該遺傳綜合征最早報道于1969年,是由兩位美籍醫(yī)生Frederick P. Li(華裔)和Joseph F. Fraumeni共同發(fā)現(xiàn)并命名。該綜合征的主要特征包括家族聚集性、發(fā)病年齡早以及多種惡性腫瘤(常見乳腺癌、腎上腺皮質癌、中樞神經系統(tǒng)腫瘤、骨肉瘤和軟組織肉瘤)高發(fā)風險。
為了了解為什么有些家庭的癌癥風險高于正常水平,1988年,兩位醫(yī)生對24個罹患多種腫瘤的家族(發(fā)現(xiàn)有151位成員罹患惡性腫瘤,其中119位患者在45歲前確診患癌,15位患者患多原發(fā)腫瘤)進行研究分析,推斷出這些家庭中的癌癥可能是由遺傳易感性引起。1990年,在Stephen Friend和David Malkin兩位博士的合作下,F(xiàn)rederick P. Li和Joseph F. Fraumeni最終發(fā)現(xiàn)TP53基因是這種綜合征主要的致病基因[8]。
遺傳基因
TP53基因是一種重要的抑癌基因,其編碼的抑癌蛋白P53蛋白是細胞生長、增殖和損傷修復的重要調節(jié)因子,可防止癌變細胞產生。研究顯示,70% ~ 80%的Li-Fraumeni綜合征家系可以檢測到TP53基因致病性胚系突變,患有Li-Fraumeni綜合征的女性和男性終生患癌癥的風險分別為90%和70%,其中一半左右的人群在40歲之前罹患腫瘤[9]。
TP53基因
預防手段
1)從18歲起,1次/月 BSE[1、2]。
2)從20歲起,增加1次/6個月 乳腺超聲、1次/年 乳腺X線或乳腺MRI[1、2]。
3)發(fā)病年齡≤30歲的乳腺癌患者或來自Li-Fraumeni家系的女性需進行TP53基因檢測[1、2]。
4)TP53基因突變健康攜帶者可以考慮進行預防性雙乳切除術(BRRM)[1、2]。
(注:BSE乳腺自我檢查、CBE臨床乳腺查體、MRI磁共振成像)
03、Cowden綜合征
歷史背景
該遺傳綜合征最早被Lloyd和Dennis兩位醫(yī)生報道于1963年,并以患者的姓氏命名。1972年,Weary等發(fā)現(xiàn)了5例與Cowden綜合征描述一致的患者,證實了這種新綜合征的存在。1996年,Cowden綜合征的分子致病機制被明確,國際Cowden綜合征聯(lián)盟確定了PTEN基因的胚系突變是導致該綜合征的主要原因[10]。
遺傳基因
PTEN基因一種重要的抑癌基因,作用于PI3K/AKT/mTOR通路,其編碼的抑癌蛋白可調節(jié)細胞生長、細胞增殖、細胞存活、DNA修復和細胞運動。研究顯示,患有Cowden綜合征的女性終生乳腺癌的發(fā)病風險估計為40%~60%,比普通人群的乳腺癌發(fā)病風險顯著增加12%,大多數(shù)在38~50歲罹患腫瘤[2、11]。
PTEN基因
預防手段
1)從25歲起,1次/月 BSE、1次/6~12月 CBE[2]。
2)從30歲起,增加1次/6個月 乳腺超聲、1次/年 乳腺X線或乳腺MRI[2]。
3)PTEN基因突變健康攜帶者可以考慮進行預防性雙乳切除術(BRRM)[2]。
(注:BSE乳腺自我檢查、CBE臨床乳腺查體、MRI磁共振成像)
基因是構建生命的藍圖,當藍圖中某個“程序”運行錯誤,即會導致“系統(tǒng)”出現(xiàn)一定的“故障”。因此,當機體出現(xiàn)致病性變異基因時,可能就會導致不良疾病的產生,腫瘤的分子致病機制正是如此。但是,腫瘤的進展還依賴其它外界環(huán)境因素,因此即使存在遺傳風險,也并不意味著一定會患上腫瘤。通過了解自己的家族史、到醫(yī)院尋求遺傳咨詢、接受適當?shù)幕驒z測等,可提前了解自己的健康風險,從而采取正確的預防措施,有效地降低患病可能性。
參考文獻
[1]中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(2021年版)—家族遺傳性乳腺癌
[2]Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic,NCCN Guidelines Version 1.2025.
[3]EMQN best practice guidelines for genetic testing in hereditary breast and ovarian cancer.
[4]Nature Reviews Cancer, 2016, 16(9):599-612.
[5]基于中國人群的BRCA胚系突變篩查專家共識(2024年版)
[6]中國女性乳腺癌篩查指南(2022年版)
[7]Breast Cancer Risk Reduction,NCCN Guidelines Version 1.2025.
[8]British journal of cancer,1997,76(1): 1.
[9]Gene Reviews?[Internet],2024.
[10]Cancer treatment reviews,2010,36(8):577-583.
[11]WB Saunders,2007,34(5):428-434.
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