背景介紹

2024年10月21日，強(qiáng)生公司宣布，其雙效復(fù)方制劑澤倍珂^?（尼拉帕利阿比特龍片）已正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍用于治療攜帶胚系和/或體系BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者（mCRPC）。這是目前國內(nèi)首個且唯一獲批的雙效復(fù)方制劑。2023年8月，該復(fù)方制劑已獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療BRCA突變mCRPC患者，并可與潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合使用。

01.BRCA突變型前列腺癌

前列腺癌是泌尿系統(tǒng)的第一大癌種，我國前列腺癌的發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于歐美國家，但近年來呈逐年上升趨勢。我國前列腺癌初診病例以臨床中晚期居多，臨床局限性病例僅為30%，導(dǎo)致我國前列腺癌患者的總體預(yù)后較差。2003—2015年期間，我國前列腺癌年齡標(biāo)化5年生存率從53.8%上升到66.4%，但與發(fā)達(dá)國家男性前列腺癌總體5年生存率相比仍有較大差距^[1]。

前列腺癌HRR相關(guān)基因突變頻率為（5.3%~13.0%）。整合分析轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的全外顯子與全轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)12.7%的患者存在BRCA1/2雙等位基因失活，高達(dá)19.3%的患者存在HRR相關(guān)基因突變^[2]。

mCRPC是前列腺癌疾病發(fā)展的終未階段，存在多種信號通路的突變，因此疾病異質(zhì)性高，整體預(yù)后較差2。攜帶BRCA1/2基因突變的mCRPC患者預(yù)后差，相較于未攜帶突變的患者，攜帶BRCA1/2基因突變mCRPC患者接受現(xiàn)有一線標(biāo)準(zhǔn)治療后，mrPFS僅為7.1個月，mOS為19.4個月1，因此亟需有效的治療方式以改善這些患者的生存獲益^[3]。

PROfound研究結(jié)果顯示奧拉帕利可降低攜帶BRCA、ATM致病性或可能致病性突變的mCRPC患者66%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，經(jīng)獨(dú)立評審委員會評估攜帶BRCA、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L等其他HRR基因致病性或可能致病性突變的患者PFS均可改善^[4]。

02.獲批依據(jù)

本次獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心III期MAGNITUDE研究。該研究旨在評估尼拉帕利/阿比特龍加潑尼松在HRR基因陽性（HRR+，n=423）或HRR基因陰性（HRR?，n=247）患者中的療效與安全性。主要終點(diǎn)是rPFS，次要和附加終點(diǎn)包括OS等。結(jié)果顯示，相較于安慰劑聯(lián)合阿比特龍組，尼拉帕利/阿比特龍組顯著降低BRCA1/2基因突變患者45%影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險，mrPFS分別為19.5個月 vs 10.9個月（HR 0.55，95% Cl 0.39-0.78，P = 0.0007）。最終OS分析顯示，尼拉帕利/阿比特龍較阿比特龍降低21%全因死亡風(fēng)險（mOS：30.4個月vs 20.8個月)，中位隨訪35.9個月。研究證明，與安慰劑+阿比特龍相比，尼拉帕利加醋酸阿比特龍加潑尼松在BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中具有良好的效果。

尼拉帕利/阿比特龍 vs 安慰劑+阿比特龍rPFS^[5]

2023年ESMO Asia公布的亞洲人群亞組分析中，觀察到了同樣的獲益趨勢。相較于安慰劑聯(lián)合阿比特龍組，尼拉帕利/阿比特龍組顯著降低BRCA1/2基因突變患者71%影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險，mrPFS分別為 22.0個月 vs 8.3個月 （HR 0.29，p=0.0084）。

03.FDA獲批信息

TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多項(xiàng)大型II期臨床研究均發(fā)現(xiàn)，具有DNA修復(fù)(特別是BRCA1/2)基因體細(xì)胞或胚系變異型mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）患者可能對PARP抑制劑敏感。III期臨床研究PROfound明確證實(shí)具有HRR基因突變的患者 (特別是BRCA1/2和ATM)，能夠從olaparib單藥治療中獲益，其中BRCA1/2和ATM突變患者能夠降低66%的影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險^[6]。

基于TALAPRO-2、PROpel、MAGNITUDE三項(xiàng)研究，F(xiàn)DA已經(jīng)相繼批準(zhǔn)了他拉唑帕利+恩扎盧胺、奧拉帕利+阿比特龍+潑尼松/潑尼松龍、尼拉帕利+醋酸阿比特龍+潑尼松或潑尼松龍?jiān)趍CRPC中的應(yīng)用。

04.國內(nèi)首個

尼拉帕利阿比特龍片是國內(nèi)首個獲批用于BRCA1/2基因突變型mCRPC一線治療的PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物方案。這一創(chuàng)新療法顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期，并在亞洲人群中展現(xiàn)了顯著性療效。包括CSCO在內(nèi)的中外多個權(quán)威指南均已推薦將尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍作為BRCA1/2基因突變mCRPC患者的治療優(yōu)選。

尼拉帕利阿比特龍片有望成為該患者群體的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步改善晚期前列腺癌患者的預(yù)后與生活質(zhì)量。

05.飛朔生物基因檢測

飛朔生物深耕于腫瘤基因檢測領(lǐng)域，針對包括前列腺癌在內(nèi)等多種泌尿系統(tǒng)腫瘤均有特色檢測產(chǎn)品，給予患者在治療決策、遺傳篩查等關(guān)鍵方面重要證據(jù)參考，幫助醫(yī)生和患者選擇更有效的治療策略。

前列腺癌74基因

● 靶向相關(guān)基因

● MSI預(yù)測免疫療效

● 免疫正負(fù)相關(guān)因子對免疫治療療效預(yù)測

● 常見化療藥物療效預(yù)測

● 遺傳性腫瘤風(fēng)險評估

包涵74個腫瘤診療核心基因

適用人群

● 術(shù)后輔助靶向用藥評估

● 初診初治患者一線用藥評估

● 靶向耐藥，尋求新的治療方案的患者

● 無法提供腫瘤組織樣本的患者

● 需要免疫治療療效評估的患者

樣本類型

● 組織樣本(如需進(jìn)行遺傳性腫瘤基因檢測，需要血液對照)

● 血液樣本

檢測優(yōu)勢

● 靶向藥物精準(zhǔn)解讀

● 可解讀免疫治療療效(免疫療效正負(fù)相關(guān)基因、MSI)

● 常見化療藥物解讀(26個化療相關(guān)基因+MSI)

● 遺傳性腫瘤風(fēng)險評估

● 探針法檢測，加入UMI去重，提高檢測靈敏度

參考文獻(xiàn)

[1] 中國前列腺癌篩查與早診早治指南（2022，北京）

[2] 同源重組修復(fù)缺陷臨床檢測與應(yīng)用專家共識(2021版)

[3] Olmos D, et al. Ann Oncol. 2024;35(5):458-472.

[4] Target Oncol. 2021 Sep;16(5):613-623.

[5] Eur J Cancer 2024 Sep:209:114183.

[6] 中國前列腺癌患者基因檢測專家共識（2020年版）

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