背景

SMARCA4（BRG1）是酵母交配型轉(zhuǎn)換/蔗糖不發(fā)酵復(fù)合物（SWI/SNF復(fù)合物）兩個(gè)催化亞單位之一，位于染色體19q13.2。SMARCA4 突變多見于一些高侵襲性腫瘤中，這些 SMARCA4缺失性腫瘤可發(fā)生于多部位和多臟器。

SMARCA4缺失性未分化癌

SMARCA4缺失性未分化癌（SMARCA4DUC）：約占胃腸道SWI/SNF 復(fù)合物缺失性腫瘤的63%，發(fā)生部位依次為胃（40.0%）、結(jié)腸（20.0%）、小腸（16.7%）、食管下段賁門部（13.3%）、回盲部（3.3%）、直腸（3.3%）和胰腺（3.3%）。瘤細(xì)胞失表達(dá)SMARCA4（下圖），36.7%的病例共失表達(dá) SMARCA2，40.0%病例可表達(dá)CD34，常過表達(dá)SOX2、SALL4和p53。

分布于胃壁內(nèi)的瘤細(xì)胞失表達(dá)SMARCA4

SMARCA4缺失與胃癌預(yù)后相關(guān)

分子檢測(cè)顯示SMARCA4雙等位基因突變，為無義突變和移碼突變。SMARCA4表達(dá)與總生存期和無進(jìn)展生存期密切相關(guān)，失表達(dá)病例預(yù)后差。

SMARCA4缺陷型未分化癌的臨床病理特征

SWI/SNF缺失性腫瘤的靶向治療

常規(guī)治療對(duì)SMARCA4缺失性腫瘤效果不佳。體外和體內(nèi)試驗(yàn)提示他澤司他對(duì) SMARCA4 和SMARCA2缺失的SCCOHT具有潛在的抗增殖和抗腫瘤效應(yīng)，給其他類型SMARCA4缺失性未分化癌和未分化腫瘤的靶向治療帶來希望，但亟待于相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展。除EZH2抑制劑外，嘗試性靶向治療還包括組蛋白去乙?；敢种苿┖?DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，以及針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療。

SMARCA4缺陷未分化胃癌：病例系列和文獻(xiàn)回顧

文章回顧性收集了6例診斷為SMARCA4缺失性未分化胃癌病例。SMARCA4缺失性未分化胃癌的診斷是通過IHC染色中沒有BRG-1表達(dá)，或通過靶向下一代測(cè)序（NGS）檢測(cè)出SMARCA4突變確認(rèn)的。下表總結(jié)了這6例患者的主要臨床病理特征。

納入研究患者的病理特征

SMARCA4缺失性未分化胃癌的病理學(xué)特征

NGS在5個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)了SMARCA4的截?cái)嗤蛔?。最初，根?jù)首次病理結(jié)果，只有病例4被診斷為SMARCA4缺失性未分化胃癌。而病例1和病例6則因突觸素局灶性弱陽性而被診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，隨后通過NGS確認(rèn)了SMARCA4突變。

二代測(cè)序結(jié)果

總結(jié)及討論

本文對(duì)6例SMARCA4型未分化型胃癌進(jìn)行了回顧，并與文獻(xiàn)中的主要報(bào)道進(jìn)行了比較。由于病例數(shù)有限，未分化胃癌中更常缺失的SWI/SNF復(fù)合物的亞基仍不清楚，此外它們之間存在的臨床病理學(xué)差異也不清楚。

SWI/SN缺陷性的未分化癌對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)較差。因此，在可行的情況下建議完全切除，并輔以新輔助或輔助化療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能對(duì)高腫瘤負(fù)荷和PD-L1表達(dá)的腫瘤有效。此外，還有多種治療靶點(diǎn)，包括zeste同源物2（EZH2）增強(qiáng)子抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿┖图?xì)胞周期蛋白抑制劑，正在臨床前和臨床水平中進(jìn)行研究。

SMARCA4缺陷型未分化胃癌是一種罕見的惡性腫瘤，其特征是診斷時(shí)處于晚期。SMARCA4突變可能導(dǎo)致未分化過程，并導(dǎo)致不良預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] SMARCA4缺失性腫瘤的臨床病理學(xué)特征

[2] Gastric Cancer doi.org/10.1007/s10120-024-01510-9

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