近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率包括我國在內(nèi)的全球多個國家和地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)快速上漲態(tài)勢。2022年全球新發(fā)病例高達近80萬，中國患者約占一半（圖1）^[1]。雖然大多數(shù)甲狀腺癌患者經(jīng)規(guī)范化治療后預后良好，但仍有約23%的患者發(fā)生腫瘤進展或遠處轉(zhuǎn)移，這也是導致死亡的重要原因^[2]。隨著甲狀腺癌致病分子機制深入研究，相應的靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，被批準用于晚期甲狀腺癌的靶向藥物也不斷增多?；诜肿犹卣鬟M行甲狀腺癌精準診療的理念已逐步形成，為晚期甲狀腺癌患者提供了更多的治療方案選擇^[3]。

圖1 2022年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥

甲狀腺癌可發(fā)生BRAF、RAS、RET、TERT、PAX8-PPARγ、TP53、NTRK等基因變異（如突變、擴增、重排等，詳見前面幾期的“甲狀腺癌與基因那些事”），從而導致細胞內(nèi)的MAPK、PI3K-AKT、WNT-beta、NF-κB等多種信號通路異常激活（圖2），使得鈉碘共轉(zhuǎn)運體（NIS）的表達下降或功能異常，影響常規(guī)治療——¹³¹碘的治療療效^[4-5]。因此，當常規(guī)治療無效、臨床證據(jù)呈明顯進展或有腫瘤進展相關(guān)癥狀的全身或局部晚期甲狀腺癌，可考慮行靶向藥物治療。

圖2 甲狀腺癌分子致病機制

目前甲狀腺癌靶向治療藥物可分為多靶點激酶抑制劑和特定性靶向抑制劑兩類。多靶點激酶抑制劑是一類能靶向抑制多種酪氨酸激酶受體（RTKs）活性的小分子藥物，靶點包括VEGFR、PDGFR、FGFR等；特定性靶向抑制劑是一類能夠針對性抑制癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的特定基因改變或通路異常的藥物，常見的有RET抑制劑、NTRK抑制劑、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、EGFR抑制劑、MAPK信號通路抑制劑以及PI3K-AKT信號通路抑制劑（圖3）^[3]。

圖3 靶向藥物治療甲狀腺癌的作用靶點

多靶點激酶抑制劑

多靶點激酶抑制劑在晚期甲狀腺癌治療中占重要地位，截至目前，已有4款藥物在國內(nèi)獲批上市，分別是索拉非尼、侖伐替尼、安羅替尼和多納非尼。由于缺乏靶向藥物之間比較和驗證的隨機對照研究，因此臨床實踐中靶向藥物的優(yōu)先推薦順序目前尚無定論^[3]。對于藥物的安全性，研究數(shù)據(jù)表明多納非尼和安羅替尼的治療耐受性優(yōu)于索拉非尼和侖伐替尼^[6]。各種多靶點激酶抑制劑的臨床研究主要結(jié)果及國內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批情況如下表（表一）^{[3、5、6]}。

表1/國內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批多靶點激酶抑制劑匯總

注：NMPA中國國家藥品監(jiān)督管理局、FDA美國食品藥物管理局、PFS無進展生存、ORR客觀緩解率、RAIR-DTC放射性碘難治性分化型甲狀腺癌、MTC甲狀腺髓樣癌

特定性靶向抑制劑

特定性靶向抑制劑具有療效更強、不良反應更低，已逐漸成為甲狀腺癌靶向治療的新生力量。截至目前，已有4款藥物在國內(nèi)獲批上市，分別是RET抑制劑普拉替尼和賽普替尼、NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼。對于特定性靶向抑制劑的使用，專家建議晚期甲狀腺癌患者使用靶向藥物前進行包含常見治療靶點的基因檢測^[3]。各種多特定性靶向抑制劑的臨床研究主要結(jié)果及國內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批情況如下表（表二）^{[3、5、6]}。

表2/國內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批特定性靶向抑制劑匯總

注：NMPA中國國家藥品監(jiān)督管理局、FDA美國食品藥物管理局、PFS無進展生存、ORR客觀緩解率、DTC分化型甲狀腺癌、MTC甲狀腺髓樣癌、ATC甲狀腺未分化癌

小結(jié)

目前，甲狀腺癌靶向藥物治療正在不斷積累證據(jù)，推進靶向治療的精準性、高效性、低不良反應性，以激酶抑制劑為代表的靶向治療已成為晚期甲狀腺癌治療模式^[7]。與此同時，多項聯(lián)合療法（如靶向藥物聯(lián)合、靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合¹³¹碘治療）、靶向新輔助治療等臨床試驗正在開展，將為治療晚期甲狀腺癌進一步提供臨床依據(jù)，使靶向藥物治療成為晚期甲狀腺癌患者提高生活質(zhì)量和生存期的有效手段。

參考文獻

[1] Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.

[2] Endocr Relat Cancer, 2018, 25(4): R209-R223.

[3] 晚期甲狀腺癌靶向藥物應用中國專家共識(2022年版)

[4] Critical Reviews in Oncology/Hematology,2014,90(3).

[5] 放射性碘難治性分化型甲狀腺癌診治管理指南(2024版)

[6] 晚期甲狀腺癌靶向藥物不良反應管理專家共識(2023年版)

[7] CSCO分化型甲狀腺癌診療指南(2021版)

聲明：本文僅用于分享，如涉及版權(quán)等問題，請盡快聯(lián)系我們，我們第一時間更正，謝謝！