乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥之一，而HER2陽性乳腺癌（HER2+ BC）因其獨特的生物學(xué)特性和較差的預(yù)后備受關(guān)注。HER2陽性乳腺癌占所有乳腺癌病例的15-20%，其惡性程度高，預(yù)后較差。近年來，隨著基因組學(xué)研究的深入，人們逐漸認識到遺傳變異在乳腺癌發(fā)生、進展以及治療中的重要性。

2024年開年之初Nature reviews刊出“Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives”，文中著重論述了在分子生物學(xué)和藥物開發(fā)對靶向HER2治療及耐藥機制研究的推動作用（圖1），不同靶向HER2療法的組合和序貫使用提高了早期乳腺癌的治愈率，并顯著延長了晚期乳腺癌患者的生存期^[1]。

圖1  HER2靶向和耐藥機制

研究者也概述了目前已知的與靶向HER2治療耐藥相關(guān)的因素，如HER2瘤內(nèi)異質(zhì)性、替代信號通路的激活和免疫逃逸機制，以及未來可能用于克服這種耐藥和進一步改善患者結(jié)局的潛在策略。比如，在HER2阻斷時可促進腫瘤進展的信號通路的激活，這也與代償機制引起的靶向HER2藥物的耐藥相關(guān)，導(dǎo)致PI3K-AKT和RAS-MAPK通路的重新激活。

乳腺癌形態(tài)學(xué)和分子水平上具有高度異質(zhì)性，遺傳和表觀遺傳學(xué)直接影響疾病預(yù)后和治療。那么，乳腺癌亞型和癌癥易感性基因的胚系致病變異之間會有關(guān)聯(lián)嗎？6月24日Front. Oncol的一項薈萃分析研究“Germline rare variants in HER2-positive breast cancer predisposition: a systematic review and meta-analysis”通過比較HER2陽性亞型與其他乳腺癌亞型中的易感基因胚系變異發(fā)現(xiàn)^[2]：HER2陽性亞型的易感因素有TP53、ATM和CHEK2胚系變異，而低表達HER2陰性亞型的易感因素有BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和BARD1等胚系變異。

研究者從PubMed、Scopus和EMBASE等數(shù)據(jù)庫中進行文獻檢索，納入了調(diào)查HER2陽性BC患者胚系變異的原始研究，并選擇了僅報道罕見和/或致病性胚系變異的36項研究，共有11項研究提供了不同臨床相關(guān)BC亞型胚系變異分布的數(shù)據(jù)，對不同BC亞型之間的易感性進行了配對與分析，每個分析中包含的基因如表1所示。

表1乳腺癌亞型比較薈萃分析中包含的基因

通過分型分組對比，不難發(fā)現(xiàn)參與調(diào)控細胞周期和DNA修復(fù)的TP53基因、DNA雙鏈斷裂修復(fù)中起關(guān)鍵作用及HER2陽性乳腺癌預(yù)后有關(guān)的ATM基因和細胞周期調(diào)控和DNA損傷響應(yīng)中發(fā)揮作用的CHEK2基因作為重要的遺傳變異基因，參與乳腺癌的發(fā)生、進展和預(yù)后。數(shù)據(jù)可見HER2狀態(tài)相同時易感胚系變異之間的比較（表2）和HER2狀態(tài)不同時易感胚系變異之間的比較（表3）。

HER2狀態(tài)相同時易感胚系變異之間的比較（表2）

 注：若pOR＞1，則病例（紅色字體）更易感；若pOR＜1，則對照組（熒光藍）更易感

HER2狀態(tài)不同時易感胚系變異之間的比較（表3）

 注：若pOR＞1，則病例（紅色字體）更易感；若pOR＜1，則對照組（熒光藍）更易感

HER2不同狀態(tài)下的共同特征分析

為了深入理解引發(fā)不同乳腺癌亞型易感性的遺傳因素，該研究對比分析了兩組含有胚系變異的共有基因序列。通過對HER2陽性亞型與HER2陰性亞型進行細致的對比分析，觀察到TP53基因的胚系變異在這兩種亞型中呈現(xiàn)出顯著不同的特征，具體表現(xiàn)為排他性（圖2）。這一發(fā)現(xiàn)突出了TP53基因在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，進一步強調(diào)了其在癌癥易感性中的核心地位。

圖2：網(wǎng)絡(luò)展示了在薈萃分析中進行的比較和發(fā)現(xiàn)易患BC亞型的各自基因。

圓圈表示在HER2陽性和HER2陰性比較中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因。紅圈代表HER2陽性中發(fā)現(xiàn)的與HER2陰性相關(guān)的基因。

此外，研究還觀察到BRCA2基因的胚系變異在對比HER2陽性亞型時，僅在與三陰性乳腺癌（TNBC）亞型相比較時，才表現(xiàn)出較高的一致性，即BRCA2基因的胚系變異僅在與HER2陽性相比時才發(fā)現(xiàn)易患TNBC（圖2）。這一現(xiàn)象揭示了BRCA2基因在乳腺癌不同亞型中的差異性作用和乳腺癌異質(zhì)性的深層次原因。

薈萃分析和文獻綜述研究表明，TP53、CHEK2和ATM胚系變異與HER2陽性狀態(tài)顯著相關(guān)，且可能在HER2過表達過程中扮演更為復(fù)雜的角色。這一發(fā)現(xiàn)深化了我們對與HER2過表達相關(guān)的基因特異性風(fēng)險的理解，為在HER2陽性乳腺癌（BC）背景下識別關(guān)鍵檢測基因提供了重要線索。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進了我們對乳腺癌不同亞型遺傳背景的認識，還能通過揭示基因亞型BC的相關(guān)性，有助于指導(dǎo)基因的探索和疾病的預(yù)后，為遺傳性乳腺癌的管理提供更為精準(zhǔn)的策略，提高不同靶向HER2療法的組合和序貫使用早期乳腺癌的治愈率，為改善乳腺癌患者的臨床預(yù)后提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

參考文獻：

[1] Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):185-202.

[2] Front Oncol. 2024 Jun 24:14:1395970.

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